文丨金小莫‍‍‍

编辑丨张桔

纵观全球医药市场，肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）于2024年伊始成为继GLP-1后的又一股推动力量。 

2月16日，美国生物技术公司Iovance Biotherapeutics宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了TIL疗法Lifileucel（商品名：AMTAGVI），用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。随后，Iovance Biotherapeutics股价大涨。2月16日至2月28日，Iovance Biotherapeutics股价累计涨幅达76.60%；同期内，纳斯达克生物技术指数的涨幅为2.05%。 

有分析师预测Lifileucel销售额有望达到15亿美元。 在美国市场，生物医药是一个典型的技术驱动型行业——新疗法的突破总能捅破人类对于“生老病死”的预期天花板，并为药企带来丰厚的利润回报。 从PD-1到mRNA再到GLP-1，鲜有例外。 TIL有没有机会成为下一个“爆款”？ 中国企业又处于怎样的身位？ 围绕这些问题，笔者展开了行业调查。 

率先攻克实体瘤的细胞疗法

笔者从行业内了解到，TIL疗法的获批，其最大的意义在于，证明了细胞治疗也可以应用于实体瘤的治疗，后者被认为是一个广阔的市场： 数据显示，在全球新发癌症病例数及死亡病例数中，实体瘤患者的占比均超过90%。 

细胞疗法是人类在攻克肿瘤的道路上新攀上的一座高峰，并被认为是继手术、放射疗法、化疗和靶向疗法之后的新疗法。 从科学机理上看，它利用人体自身的免疫细胞，经体外基因编辑、改造后，使之具有打击肿瘤细胞的能力。 这一疗法的优点非常明确： 疗效的持续时间较长，一部分病人甚至可实现临床治愈等等。 以细胞疗法中最为知名的CAR-T为例，2012年3月，名为Emily的六岁美国白血病患者参与了诺华制药CAR-T在研产品的一项临床试验，并成为全球第一位接受CAR-T细胞治疗的患儿，截至目前，Emily已实现无癌生存12年。 

不过，细胞疗法也有一项致命短板： 它似乎仅对白血病这类血液瘤有效，在面对肺癌、肝癌、胃癌等患者人数更多、市场更大的实体瘤时相对“技穷”。 因此，细胞疗法何时能攻克实体瘤成了行业难题。 实际上，继CAR-T之后，科学家们尝试通过CAR-NK、TCR-T等细胞疗法开展对实体瘤的探索，但截至目前，仅有TIL率先“突围”。 这既为患者带来了生的希望，也坚定了行业信心。 

进一步来看，此次FDA获批上市的TIL疗法为Lifileucel，用于先前已接受PD-1阻断抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。 临床研究数据显示，接受Lifileucel治疗的患者客观缓解率达到31.4%，其中8位患者达到完全缓解，40位患者达到部分缓解。 

这一数据是极有意义的。 一位行业人士表示，首先，这些参与临床试验的患者普遍已处于疾病的终末期，自身的免疫细胞已较为“疲弱”，在这样的前提下，Lifileucel仍实现了31.4%的客观缓解率，如果患者自身的免疫细胞再强一些，又会实现怎样的治疗效果呢？ 其次，如果TIL疗法对黑色素瘤有效，那TIL是否也可能应用于对其他实体瘤的治疗呢？ 扩大适应症后，其市场空间也有望进一步被打开。 

实际上，海外已有多家药企就TIL疗法布局了肺癌、头颈癌等实体瘤适应症； 国内企业们也在积极跟进，多个TIL管线已推进至临床阶段，相关企业有君赛生物、沙砾生物、智瓴生物、天科雅、蓝马生物、西比曼生物科技、百吉生物、华赛伯曼等，涉及肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、头颈部鳞癌、乳腺癌、胆管细胞癌等瘤种。 

其中，沙砾生物的在研产品GT101是中国研发进展最快的TIL疗法，目前即将进入关键二期临床试验，预计于2025年底申报上市； 下一代在研产品GT201也已正式获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可，成为国内首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL药物。 

商业模式或仍待观察

技术的突破，带来了商业成功的可能。 

据公开报道，Lifileucel定价为51.5万美元，折合人民币约370万元，堪称天价。 笔者了解到，细胞治疗是一种个性化治疗药物，其生产工艺复杂且特殊，相关技术和设备的运营和维护都需要巨大成本，因此售价普遍昂贵。 仍以较为成熟的细胞疗法CAR-T为例，截至目前，国内已有四款CAR-T获批上市，市场定价普遍在100万元上下。 其中，作为首个国产CAR-T的奕凯达（阿基仑赛注射液）定价为120万元/针； 定价最低的系源瑞达（纳基奥仑赛注射液），为99.9万元/针。 

另一方面，售价昂贵，也意味着可支付的患者人数少，商业模式难以走通，但这并不意味着“走不通”。 在这方面，作为细胞疗法“前辈”的CAR-T也为我们带来了许多有益的尝试。 据笔者观察，截至目前，国内CAR-T企业普遍采用了两种商业模式： 

一是深耕国内市场，旨在通过创新支付模式，逐渐解决可支付性难题。 以复星凯特为例，后者打造了我国首个CAR-T产品奕凯达，在国内医保无法为CAR-T买单的背景下，奕凯达转向探索包括各类“惠民保”等商保的支付。 数据显示，复星凯特的奕凯达已被纳入超过90款城市惠民保、超过60款商业保险。 今年1月，复星凯特又新推出了按疗效价值支付计划，符合条件的患者在使用奕凯达治疗后，若未能达到完全缓解，将获得最高60万元的治疗费用返还。 

这也是国内细胞治疗企业们的普遍做法。 另一家CAR-T企业药明巨诺的2023年中报显示，截至2023年上半年，其CAR-T倍诺达（商品名： 瑞基奥仑赛注射液）已被列入62个商业保险产品及91个地方政府的补充医疗保险计划，49%的已回输患者获得了保险补偿，保险赔付比例为38%至100%。 

商业成绩上，复星凯特未曾披露销售数据； 药明巨诺方面，据相关业绩报告，2022年上半年至2023年上半年，公司三个季度分别实现营业收入6600万元、1.46亿元、8870万元，其中2023年上半年营业收入同比增长32.90%。 公司称，营收增长系由倍诺达持续商业化带动。 “随着市场不断发展，我们预期倍诺达的销售收入会继续增加。 ”其在2023年半年报中表示。 

二是出海，利用海外市场的支付能力实现公司的自我造血功能。 其中典型代表为港股上市公司金斯瑞生物科技旗下的非全资附属公司传奇生物。 2022年2月，FDA批准了传奇生物/杨森的CAR-T疗法Ciltacabtagene autoleucel（西达基奥仑赛）上市，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤。 这是首个获得FDA批准的国产CAR-T细胞疗法。 销售数据显示，西达基奥仑赛持续放量： 2022年至2023年，其销售额分别为1.34亿美元（折合人民币约9.85亿元）、5亿美元（折合人民币约36.74亿元），2023年同比增长273%。 

综合看，出海以谋求更大空间将是细胞治疗必然要走的路。 CIC灼识咨询经理刘子涵指出，一方面，在定价上，中国的CAR-T产品价格远低于海外上市的CAR-T产品，这将导致产品销售额明显低于海外上市的产品； 另一方面，和海外市场比，中国CAR-T市场有多方面的限制，包括医生的认知、患者的认知以及患者的支付能力等，渗透率有待提高。 

“未来CAR-T企业如能在海外成功商业化，其产品定价将能够对标海外产品价格，并且适应症人群也将由原来的中国患者拓展至全球的患者。 相较于国内上市的产品，其将拥有更加广阔的市场空间。 ”刘子涵表示，因此能否出海，也将决定细胞治疗这类售价高昂的创新产品有无市场价值。 

产业链“卖铲人”或值得关注

与此同时，围绕TIL产业链的“卖铲人”也陆续浮出水面。 国信证券研报认为，TIL生产流程复杂，涉及TIL细胞分选、体外激活/增殖、特异性免疫细胞分选等步骤，建议关注相关上游产业链，包括药明康德、百普赛斯等。 

其中，药明康德近日宣布，子公司药明生基获得FDA批准，将在美国提供Lifileucel商业化生产服务。 进一步资料显示，药明康德与Iovance Biotherapeutics合作近10年之久，Iovance Biotherapeutics细胞疗法中心与药明生基位于费城的Navy Yard基地相邻。 据药明康德介绍，此次获批，标志着药明生基费城基地成为美国首个获得FDA批准用于支持实体瘤个体化T细胞疗法商业化生产和放行的外部生产基地和第三方合同测试、开发和生产组织（CTDMO）。 

笔者了解到，TIL疗法和CAR-T一样，不是单纯的药物，需要一套精密完整的生产治疗流程，而且生产周期比较长： TIL疗法每个患者的TIL细胞需要单独制备，单独进行质量控制。 在生产过程中，“需使用标准的制备流程，从千差万别的生产原料（患者新鲜肿瘤组织）中，培养出符合统一放行标准的TIL细胞； 还要从中准确选出具有抗肿瘤作用的TIL细胞克隆，尽可能淘汰没有肿瘤识别能力的细胞克隆，剔除起反向作用的免疫细胞与肿瘤细胞。 ”此前，在接受媒体采访时，君赛生物创始人、首席执行官兼首席技术官金华君博士解释称。 

可见，TIL疗法的量产工艺有着较高的技术壁垒，后期，随着越来越多的TIL疗法获批上市，有能力为相关企业提供高质量生产服务的“卖铲人”也有望因此获益。 

2月16日至2月28日，Iovance Biotherapeutics股价累计涨幅达76.60%。 

同期内，纳斯达克生物技术指数的涨幅为2.05%。 

（作者系上海某医药产业公司资深人士。本文已刊发于3月2日《证券市场周刊》，文章仅代表作者个人观点，不代表本刊立场。文中提及个股仅做举例分析，不做投资建议。）